速递｜治疗帕金森病的全新模式！CRISPR系统单次治疗增加多巴胺神经元
▎药明康德内容团队编辑
今日，Seelos Therapeutics公司宣布，其在研疗法SLS-004在帕金森病的动物模型中，单剂治疗降低α突触核蛋白（α-synuclein）的生产，并且在动物模型中导致酪氨酸羟化酶（TH）阳性多巴胺能神经元的增加。帕金森病患者中脑的TH+多巴胺能神经元的死亡是导致帕金森病临床症状的主要原因之一。
帕金森病是世界上第二常见的神经退行性疾病，目前没有中止疾病进展的有效治疗手段。编码α突触核蛋白的SNCA基因上的突变是治疗帕金森病的重要靶点之一。而且，越来越多的证据显示，α突触核蛋白水平的升高与帕金森病的发病有因果性关系。SCNA基因调控失常的患者α突触核蛋白的表达水平可提高200%，将SCNA的mRNA和蛋白表达降低25~50%可能就足以将α突触核蛋白的表达水平恢复正常。
SLS-004是一种创新的表观遗传学基因编辑疗法，通过调节DNA甲基化来调控编码α突触核蛋白的SNCA基因的表达。SLS-004使用CRISPR-dCas9引导的DNA甲基转移酶3A（DNMT3A），在SNCA基因内含子1的特定位置提高DNA甲基化。从而精准地降低SNCA的表达。此前在体外实验中，SLS-004可导致α突触核蛋白水平降低~40%。
▲SLS-004简介（图片来源：Seelos Therapeutics公司官网）
在这项临床前动物研究中，SLS-004被注射到帕金森病动物模型大脑黑质致密部（SNpc），这是在帕金森病患者中出现神经退化的脑区，在帕金森病动物模型中，这一区域高度表达人类A53T α突触核蛋白，并导致神经退化。
早期研究结果显示，SLS-004单剂注射，与对照载体注射相比，导致接受SLS-004注射的大脑半球中TH+多巴胺能神经元数目的显著增加。SNpc的神经退化也获得改善。
“单剂SLS-004注射后显著恢复TH+多巴胺能神经元是显著的进展，这一体内研究进一步验证和扩展了我们此前的发现。”Seelos主席兼首席执行官Raj Mehra博士说，“这些数据意味着SLS-004有潜力成为改变帕金森病疾病进程的基因疗法。”
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